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来氟米特在风湿病领域的临床应用

2016-4-22 9:00:44      点击:15

LEF是一种化学结构独特、作用机制新颖的新型免疫抑制剂,主要通过抑制嘧啶的从头合成途径和酪氨酸激酶的活性发挥作用,对多种自身免疫性疾病和免疫介导性疾病有确切的疗效和良好的安全性,在风湿病、肾脏病、皮肤病、器官移植领域有广阔的临床应用前景。现将风湿病部分介绍如下。

1 类风湿性关节炎(RA) RA是LEF的适应证。目前世界上共有近50万病人服用该药。LEF一般起效时间在用药后3~6周,12周达到稳态。LEF组在6周时对休息痛、握力及生活能力的改善情况明显优于甲氨蝶呤(MTX), 12周时对休息痛、晨僵、日常生活能力、医生评价、类风湿因子的改善率显著高于MTX组。对于病情较重的RA,LEF的起效时间可能在12周左右。LEF在12、24周时的总有效率分别为86. 9%、92. 3%。国内外关于LEF治疗RA疗效的文献报道已经非常之多。

RA可以导致骨质、关节破坏并致残,主要是因为疾病活动期骨质吸收明显增加,骨质生成与正常人一致,因此总的结果是骨质吸收大于骨质生成,导致病人骨关节破坏。LEF用药3个月后能够使骨质吸收明显减低,用药12个月时骨质吸收指标与正常人相同,使得骨质吸收和骨质生成重新建立平衡,有效阻止骨关节破坏。欧美的对照性临床试验资料表明, LEF用药6、12、24个月对骨质破坏的抑制作用显著优于MTX和柳氮磺吡啶。

LEF治疗RA的不良反应是轻微的,严重的不良反应少见。主要不良反应有:皮疹、胃肠道反应、一过性转氨酶升高和白细胞数量下降、可逆性脱发等。在国内临床试验中, LEF组不良反应发生率和严重不良反应均显著低于MTX组。LEF的不良反应一般是可逆的,但对于严重肝功能损害、酗酒、肝炎病人,不建议使用该药。如果在用药过程中出现肝酶

升高或白细胞数量下降的情况,处理原则如下:如果ALT升高在正常值的2倍以内,继续观察;升高2~3倍,减半量服用,继续观察;继续升高或仍然维持80~120U /L,应中断治疗;>3倍,停药观察。停药恢复正常后可继续用药,同时加强保肝治疗及随访,多数病人ALT不会再次升高。如果服药期间出现白细胞数量下降,处理原则如下:若白细胞数量不

低于3. 0×109/L,继续服药观察; (2. 0~3. 0)×109/L,减半量观察,继续用药,多数病人可以恢复正常,复查白细胞仍低于3. 0×109/L,中断治疗;白细胞数量下降至2. 0×109/L以下,中断治疗。LEF的不良反应一般出现在用药半年以内,特别是3个月以内,国外的5年随访资料并没有发现新的不良反应。

长期使用MTX会导致淋巴瘤等恶性肿瘤的发生率升高,但根据目前已有的动物实验及临床资料还没有发现LEF导致肿瘤发生率增高的情况。

2 系统性红斑狼疮(SLE) Remer等[16]采用LEF治疗了18例SLE门诊病人,用药方法为负荷量100mg /d,共3 d, 3 d后改为维持量20mg /d;观察期限为2~3个月。结果显示,在坚持用药的14例病人中,10例病人病情客观改善,9例SLE疾病活动指数(SLEDAI)积分下降,治疗后SLEDAI分数、血沉有显著性改善。Baltimore[17]用LEF治疗20例合并有活动性关节炎表现的难治性狼疮病人,其中

75%曾服用泼尼松(强的松),35%曾服用MTX,95%曾服用羟氯喹。LEF负荷剂量为100mg /d,共3 d;维持量改为40mg /d,治疗时间为3个月。结果显示: 30% (6/20)的病人在治疗1个月时病情获得完全缓解,甚至在3个月后LEF的用量减至20mg /d同样有效。而且,治疗后病人的平均血肌酐水平显著下降。

          国外的大量临床观察研究表明:曾用过多种免疫抑制剂无效或复发的病人,原口服激素量不变,用LEF治疗月余以后激素逐渐减量,未用其他免疫抑制剂。用药后2个月24 h尿蛋白明显减少, 3个月时继续改善;血浆蛋白逐渐恢复正常, 3个月时有统计学意义;抗dsDNA于治疗后1个月明显下降;C3于2个月时升至正常(P<0. 05),3个月时有极显著差异(P<0. 01)。

3 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎(AS)是一种常见的以骶髂关节和脊柱慢性炎症为主要表现的系统性风湿性疾病,目前尚无特效的治疗方法,一般主张用慢作用药和非甾体类抗炎镇痛药治疗,但相当部分病人治疗效果并不理想。目前国内外有将LEF用于该病治疗的一些临床研究,但缺乏大样本及随机、双盲对照研究。国内近有报道]采用MTX和LEF联合治疗AS,其中LEF的用法为: 50mg /d 3 d后用20mg /d维持;MTX为7. 5~15mg /周(超过10mg /周者加用叶酸5mg /d)。结果显示,治疗半年和1年后病人疼痛程度、受累关节数、指-地距和血沉指标明显改善。

4 自身免疫性皮肤病应用 目前LEF治疗银屑病的临床研究也陆续有报道,主要集中在银屑病性关节炎。有研究者采用LEF负荷剂量100 mg /d共3 d、维持量20mg /d,结果显示治疗3个月后,压痛关节数、肿胀关节数、疼痛、C反应蛋白(CRP)等指标均明显改善,治疗前后有显著性差异,血液学检查和肝功能无明显变化。因此研究认为LEF为银屑病关节炎的治疗提供了一种有效、且耐受良好的新手段,同时该药对于银屑病皮肤损害也有很好的治疗作用。